1949年5月豫南全境解放，依托鄂豫皖革命根据地长期分区管控历史基础，大别山深山区山高路阻、通讯闭塞，单一行政中心无法兼顾剿匪维稳、战后农业恢复与淮河防汛调度，河南省分设两大地级专区：设立潢川专区，专署驻潢川县，管辖潢川、罗山、光山、固始、息县、商城、新县7县，全权负责大别山区政务治理；同期组建确山专区，初期专署设立于驻马店镇，管辖黄淮平原汝南、上蔡、西平、遂平、确山、正阳、新蔡县域。同年7月，鉴于信阳地处豫南水陆交通枢纽，可高效串联山区、平原两大地理单元，河南省将确山专区公署整体搬迁至信阳城关，正式更名为信阳专区，辖信阳县、确山、遂平、西平、上蔡、汝南、新蔡、正阳8县，现今驻马店全域全部纳入信阳专区管辖，该阶段尚未设立县级信阳市、县级驻马店市建制。

1950年，全国大范围推行市县分治改革试点，拆分县城主城区设立县级建制市，专营工商业发展与城镇建设，河南省析出汝南县城关核心区域，设立县级汝南市，隶属信阳专区。

1951年，县级汝南市因辖区仅局限城区、行政管辖范围狭小、编制运营成本过高被撤销，辖区全域并入汝南县；为理顺洪河流域统一防洪调度、优化东部乡镇行政管理，从汝南县东部区域析出土地设立平舆县，归属信阳专区；同年，为集中统筹淮河干流险工段防汛、沿线航运统一管理，自息县、固始县、潢川县沿淮河岸线划出连片区域，设立淮滨县级办事处，行政归属潢川专区管辖。

1952年8月，经政务院批准，淮滨县级办事处升格为淮滨县，县政府驻乌龙集；同年10月，为精简重复地级行政机构、整合淮河全段防洪资源、统一调配大别山农林物资，政务院批复撤销潢川专区，下辖潢川、罗山、光山、固始、息县、商城、新县、淮滨共计8县整体划入信阳专区；同期全国推进市镇建制精简工作，取消刚刚筹建的县级信阳市、县级驻马店市规划，改为信阳镇、驻马店镇，分别隶属于信阳县、确山县，信阳专区共计管辖17县2镇，完整覆盖如今信阳市、驻马店市全部辖区。

1953年，河南省重启市县分治试点，将信阳镇、驻马店镇恢复建制为县级信阳市、县级驻马店市，隶属信阳专区。

1958年，河南省全省统一实施小城镇建制压缩调整，撤销县级驻马店市，改为驻马店镇，划归确山县管理。

1960年8月，响应全国小规模县域合并试点政策，撤销信阳县，全域并入县级信阳市；同步撤销淮滨县，辖区拆分划归息县、固始县管辖。

1961年10月，县域合并试点暴露出跨区域管理不便、基层治理效率下降等问题，上级批准恢复信阳县建制，县政府驻地为平桥镇。

1962年10月，淮滨区域拆分至两县后，淮河沿岸防汛统筹难度大幅增加，正式恢复淮滨县，县治设于乌龙集。

1965年7月，原有信阳专区横跨大别山区、黄淮平原两大截然不同地理单元，南北距离超两百公里，信阳专署距离北部平原县域路程遥远，洪河、淮河汛期应急调度效率低下，农耕发展、民俗治理差异巨大。经国务院批准拆分信阳专区，新设驻马店专区，专署驻驻马店镇，将确山、遂平、西平、上蔡、汝南、平舆、新蔡、正阳8县划归驻马店专区；为补齐驻马店西部地理板块、统筹唐河上游水资源管理，将原南阳专区下辖的泌阳县划入驻马店专区。拆分完成后，信阳专区保留县级信阳市、信阳、罗山、潢川、固始、商城、光山、息县、新县、淮滨，共计1市9县，豫南两个独立地级行政区格局正式确定。

1968年，信阳专区、驻马店专区分别成立地区革命委员会，替代原有专员公署行政职能。

1970年，全国统一更改地级建制名称，信阳专区更名信阳地区，驻马店专区更名驻马店地区，县域管辖范围保持不变。1965至1998年期间，两地县级行政区划未发生建制撤销、县域划转等重大调整，仅开展公社改乡镇、村域边界零星勘定等基层微调。

1978年，两地撤销革命委员会，恢复行政公署建制。

1980年，依托京广铁路交通优势，驻马店镇再次设立县级驻马店市，隶属于驻马店地区。1986至2000年全国大范围撤县改县级市浪潮中，驻马店地区始终未新增县级市，仅保留驻马店市一处县级城区，信阳下辖各县也未获批撤县设市。

1998年，国务院批复撤销信阳地区，设立地级信阳市，原县级信阳市、信阳县分设浉河区、平桥区。

2000年，国务院批复撤销驻马店地区，设立地级驻马店市，原县级驻马店市改为驿城区。

此后仅存在乡镇层级局部边界微调，信阳市、驻马店市现行行政区划格局固定并延续至今。